Prevención primaria
A. Utrilla López
1. Prevención primaria médica
1.1. Tratamiento farmacológico
1.1.1. Antiagregación
La aspirina (AAS) y Ticlopidina son los fármacos antiagregantes más frecuentemente estudiados por la literatura anglosajona en la prevención de la enfermedad cerebrovascular, si bien, en nuestro medio, y por lo extendido de su uso, debe ser considerado el Triflusal.
El AAS inhibe la síntesis de ciclooxigenasa plaquetar y con ello la producción de tromboxano A2, potente activador de la agregación plaquetar. Sin embargo, a dosis altas es capaz de inhibir la producción de prostaci-clina, sustancia antiagregante biológica, por las células endoteliales.
Esta es la causa de la discusión no resuelta sobre la dosis más eficaz de AAS. Ranke y cols. (1) muestran, en un ensayo clínico randomizado, que el tratamiento con AAS enlentece el crecimiento de la placa carotídea de manera dosis-dependiente, siendo más efectiva la dosis de 900 mg/día que la de 50 mg/día.
El ESPS ofreció una reducción de riesgo de ictus y muerte vascular del 30% con dosis altas (1.300 mg/día) (2).
En sentido contrario, otros estudios mostraron una reducción de ictus y muerte vascular del 7% sin diferencias significativas entre 300 y 1.200 mgrs. (3); reducción del 18% en pacientes tratados con 75 mgrs. frente a placebo (4) y ausencia de diferencias significativas entre 30 y 283 mg/día (5).
El clorhidrato de ticlopidina es una molécula antiagregante que basa su acción en la inhibición de la unión ADP-dependiente del fibrinógeno a la membrana plaquetaria, sin relación con la ciclooxigenasa. Prolonga el tiempo de hemorragia entre 2 y 5 veces.
Diversos estudios (6, 7, 8) han demostrado su eficacia en la prevención del ictus, siendo ésta mayor, incluso, que la de la aspirina. Sin embargo, todos coinciden en señalar la mayor frecuencia de efectos indeseables, principalmente neutropenia y/o trombocitopenia, sobre todo en los primeros meses de tratamiento, que requieren controles analíticos estrictos. Otros efectos secundarios son el dolor abdominal y la diarrea, que en ocasiones obligan a suspender el tratamiento. Se han comunicado casos excepcionales de hepatitis tóxica. Las dosis empleadas oscilan entre los 250 y 500 mgrs/día.
La ticlopidina debe considerarse el tratamiento de elección en aquellos pacientes que presentan intolerancia a la aspirina o en aquellos en que los síntomas persisten a pesar del uso de la misma.
El triflusal es una molécula químicamente relacionada con los salicilatos, que actúa mediante la inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria, con mínimo efecto sobra la biosíntesis de prostaciclina (9, 10).
Aunque no existen estudios «doble ciego» controlados que demuestren su eficacia en la enfermedad cerebrovascular, Matías-Guiu comunica una reducción de riesgo de ictus, cardiopatía isquémica y muerte vascular del 39% con respecto al AAS. Igualmente mostró una reducción de riesgo de complicaciones hemorrágicas del 76% (11). El estudio fue llevado a cabo en pacientes jóvenes portadores de ictus isquémico.
Del escaso número de estudios publicados, la mayoría versan sobre la prevención secundaria del ictus, existiendo escasas referencias bibliográficas respecto de la eficacia de los antiagregantes en la prevención primaria.
De hecho, diversas publicaciones niegan su eficacia en la prevención primaria (12, 13, 14, 15).
Por el contrario, Hobson y cols. (16) concluyen que la tasa de eventos neurológicos en pacientes portadores de estenosis asintomáticas disminuye con el uso del AAS, mientras que Oster y cols (17) estiman a la ticlopidina como eficaz en la prevención primaria del ictus en comparación con la aspirina.
Actualmente sólo existe un ensayo aleatorio en progreso, referido al significado del AAS a bajas dosis (100 mg/día) en la prevención primaria del ictus, estando pendientes sus primeras conclusiones (18).
En cualquier caso, el amplio uso clínico de los an-tiagregantes en pacientes asintomáticos sin indicación quirúrgica, así como el hecho de que sean la alternativa a la endarterectomía en todos los trials que se comentarán más adelante, justifican su inclusión en este apartado.
Recomendación 1: Debe recomendarse el uso de antiagregantes plaquetarios en pacientes portadores de enfermedad carotídea asintomática, con otras manifestaciones arterioescleróticas, que no estén incluidos en el grupo de indicación quirúrgica.
Recomendación 2: No existe evidencia de que la ticlopidina sea más eficaz en la prevención primaria del ictus que la aspirina o triflusal, por lo que debería reservarse para pacientes que presentan intolerancia a las anteriores.
1.1.2. Anticoagulación
La anticoagulación con heparina o anticoagulantes orales (ACO) ha sido largamente empleada en pacientes sintomáticos, fundamentalmente aquellos con ictus cardioembólico o ictus en evolución. Su uso en la prevención secundaria, en pacientes portadores de estenosis carotídea, ha sido evaluado en diferentes trials desarrollados en la pasada década que, de forma genérica, no mostraban beneficio respecto al uso de antiagregantes. Tan sólo el estudio WASID, no randomizado, recomienda el uso de ACO en estos pacientes (19).
Parece, por tanto, fuera de lugar la consideración de la anticoagulación oral en la prevención primaria del ictus secundario a enfermedad carotídea.
Por el contrario, existe un amplio consenso sobre el uso de ACO en pacientes asintomáticos neurológicamente pero portadores de fibrilación auricular no valvular (20, 21).
Barnett y cols (22) sugieren el uso de ACO en pacientes con riesgo elevado para ictus que hayan padecido IAM.
Recomendación 3: La anticoagulación oral no está indicada como profiláctica del ictus en pacientes con enfermedad carotídea. Sin embargo, es imprescindible en aquellos pacientes portadores de cardiopatías potencialmente embolígenas.
1.2. Papel de la terapéutica endoluminal
En 1980 fueron publicadas las primeras referencias a la angioplastia transluminal percutánea (ATP) en territorio carotídeo. Desde entonces, la búsqueda en Medline ofrece casi un centenar de artículos que, por lo general, versan sobre la ATP carotídea en pacientes sintomáticos con tasas de éxito y complicaciones que no ofrecen dudas sobre la bondad del procedimiento.
En el 23rd Annual Symposium on Current Critical Problems, New Horizons and Techniques in Vascular and Endovascular Surgery, celebrado en New York en noviembre de 1996, Dietrich aporta en comunicación personal un total de 252 ATP’s o stents carotídeos, de los cuales 102 corresponden a pacientes asintomáticos. Sus cifras de mortalidad se sitúan en el 0,5% y en el 7,1% las tasas de morbilidad neurológica. Previamente había publicado (23) sus resultados sobre 110 casos.
En la misma reunión, Beebe presentó su serie de 236 procedimientos, 95 de ellos en pacientes asintomáticos, con una mortalidad del 0,8% y una morbilidad neurológica del 6%.
Ambos autores consideraron, sin embargo, como «no probada» la indicación de ATP o stent en la estenosis carotídea asintomática.
En el primer número de la Revista «Impact Endovasculaire» de Junio de 1996, (24) Aymard considera que cualquier indicación de endarterectomía carotídea lo es también de ATP, basándose principalmente en las muy bajas tasas (2,1%) de complicaciones mayores presentadas por Kachel en la revisión de sus resultados (25). Para estos autores, la ATP estaría justificada en las estenosis asintomáticas superiores al 60%, aunque excluyendo aquellos casos en los que, mediante Eco-doppler, angiografía, y TAC helicoidal se evidencian calcificaciones significativas, placas ulceradas o con trombo parietal y kinkings de ángulo cerrado en la proximidad de la estenosis.
Lamentablemente, un importante número de pacientes presenta lesiones complejas no adecuadas a las características citadas.
Por otra parte, no existe ningún estudio prospectivo randomizado que permita asumir como probados tan excelentes resultados.
Recomendación 4: Por lo que la ATP/Stent debería, en principio, considerarse como no indicada en el tratamiento de lesiones asintomáticas.
2. Prevención primaria quirúrgica
2.1. La lesión estenosante asintomática
Con frecuencia el diagnóstico inicial de la lesión asintomática se establece por la existencia de un soplo cervical, cuyo significado real está en discusión.
Algunos autores ponen en tela de juicio el valor predictivo de los soplos carotídeos al compararlos con los hallazgos en Eco-doppler (26, 27). Otros, por el contrario, consideran evidente la relación entre existen-cia y tipo de lesión y los hallazgos exploratorios.(28, 29).
El mayor argumento en favor de la cirugía en estos pacientes es, probablemente, el hecho de que sólo entre el 30 y 50% de los ictus establecidos han sido precedidos por AIT. Quizás por ese motivo, en las dos décadas previas, se desató un «furor quirúrgico» que el tiempo demostró injustificado. En 1988 la Rand Corporation revisó de manera aleatoria 1302 reclamaciones de Medicare en relación con cirugías carotideas realizadas en EE.UU. Los resultados del estudio (30) revelaron que dos tercios de las indicaciones habían sido erróneas o inadecuadas, y que el 9,8% de pacientes habían sufrido ictus con déficit residual severo o mortalidad perioperatoria. Se concluyó que la endarterectomía carotídea (EAC) había sido sobreutilizada y que en adelante debería reservarse para hospitales y cirujanos de alto nivel y muy baja tasa de complicaciones.
Esta conclusión, que ahora parece evidente, condujo a la proliferación de ensayos clínicos prospectivos y randomizados que, hasta entonces, con una sola excepción (31), no se habían realizado. Aquellos referidos a la cirugía de las lesiones asintomáticas son evaluados en este mismo apartado
En los últimos años se han venido considerando buenos candidatos aquellos pacientes portadores de estenosis carotídea asintomática igual o mayor del 75%, sin factores severos de riesgo ascociados y con esperanza de vida de al menos cinco años, siempre que fuesen intervenidos por grupos con tasas de morbimortalidad inferiores al 3% y con una muy baja tasa de complicaciones del estudio angiográfico.
Con estos parámetros, entre un 25 y un 50% de las EAC practicadas en EE.UU. lo son en pacientes asintomáticos (32), llegando a ser en los años 1994 y 1995 del 60% (33).
Sin embargo, las conclusiones de los distintos ensayos, y aún la interpretación que de sus resultados se hace, siguen manteniendo una duda razonable sobre la indicación de la EAC en asintomáticos. Los más importantes hasta ahora realizados se comentan a continuación.
El estudio CASANOVA (Carotid Artery Stenosis with Asymptomatic Narrowing: Operation Versus Aspirin) randomizó 410 pacientes portadores de estenosis asintomática en dos grupos: uno, médico, que recibió aspirina/dipiridamol y otro, al que se practicó EAC (34). No demostró beneficio de la cirugía, siendo habitualmente referenciado por los detractores de la misma.
Sin embargo, gran parte de la comunidad científica ha despreciado sus conclusiones por la existencia de graves errores metodológicos en su desarrollo. El estudio no admitió la randomización de estenosis superiores al 90% y cambió del grupo médico al quirúrgico a aquellos pacientes que mostraron rápida progresión de la lesión. Además el número de pacientes puede considerarse escaso.
El estudio MACE (Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study Group) randomizó un muy pequeño grupo de 158 pacientes con estenosis asintomáticas iguales o mayores del 50% en dos grupos: uno médico, tratado con aspirina a bajas dosis (80 mg/día) y uno quirúrgico a cuyos pacientes se practicó EAC sin tratamiento farmacológico posterior (35). La morbimortalidad perioperatoria fue del 4%.
La causa de la alarmante tasa de complicaciones, coronarias y neurológicas en el grupo quirúrgico, probablemente no estuvo en relación con el acto operatorio sino con la ausencia de tratamiento antiagregante postoperatorio. Este hecho obligó en todo caso a la detención del estudio. La conclusión obvia a la que se llegó fue que la aspirina es eficaz en la prevención de dichas complicaciones.
El estudio VACS#167 (Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program #167: Asymptomatic Carotid Stenosis) randomizó 444 pacientes varones, portadores de estenosis asintomática igual o mayor del 50%, en dos grupos: uno médico, tratado con aspirina, y otro quirúrgico tratado con EAC y aspirina (36, 37).
La tasa de morbimortalidad quirúrgica fue del 4,3%, si bien la tasa acumulada de ictus o mortalidad en los primeros 30 días tras la randomización fue del 4,7% en el grupo médico (38).
Los resultados a cuatro años ofrecieron una reducción absoluta de riesgo de ictus ipsilateral del 12,6% (8% del grupo quirúrgico frente a 20,6% del médico), y del 11,7% respecto de la tasa global de eventos neurológicos (24,5% en el grupo médico y 12,8% en el quirúrgico) (37).
Sin embargo, no pudo demostrarse una reducción significativa en la tasa combinada de ictus y mortalidad, referida principalmente a accidentes coronarios.
En fase de randomización se encuentra el ACST (Asymptomatic Carotid Surgery Trial), en el que participan varios paises europeos. Su diseño es, básicamente, superponible a los anteriores (tratamiento médico versus EAC), aunque pretende identificar un grupo de especial riesgo del que esperar mayor beneficio de la cirugía (39, 40).
Excluye específicamente de la randomización aquellos pacientes que ya han sido incluidos en el ECST, sin definir el grado de estenosis, aunque valorando las características morfológicas de la placa. Sus primeros resultados tardarán aún algunos años en ver la luz.
El ACAS (Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study) es, probablemente, el más respetado de todos los ensayos, tanto por el elevado número de pacientes incluidos en el estudio (más de 1.500), como por el riguroso criterio de selección de los grupos participantes en el mismo (41). Se exigió para formar parte del mismo la práctica de un minimo de 12 EAC’s por cirujano y año, con un detallado estudio de las últimas 50 operadas por cada uno de ellos, con tasas demostrables de morbimortalidad inferior al 3% en pacientes asintomáticos y al 5% para el total de indicaciones de EAC. Fueron elegidos 117 cirujanos, ofreciendo en su experiencia combinada de 5.641 EAC’s una morbimortalidad del 2,3% para el total y de sólo el 1,7% en asintomáticos.
Estas bajísimas cifras sirven, sin embargo, para que los detractores de la EAC profiláctica pongan en duda la aplicación generalizada de sus conclusiones, teniendo en cuenta que la morbimortalidad global en los EE.UU. se sitúa en un 4,5% (33).
El diseño del mismo randomizó dos grupos de pacientes portadores de estenosis asintomática, igual o mayor del 60%, para recibir 325 mg/día de aspirina o ser operados (42). La reducción absoluta de riesgo de muerte o cualquier tipo de ictus fue del 1,5% al tercer año (5,0% médico por 3,5% quirúrgico) y del 5,9% al quinto (11,0% médico por 5,1% quirúrgico). Estas cifras corresponden a una reducción relativa del riesgo del 30% al tercer año y del 53% al quinto.
Aplicando estos porcentajes, sería necesario operar 17 pacientes para evitar un ictus cada cinco años (33,43).
Pese a la aparente bondad de los datos, hay autores que observan algunas lagunas en el estudio (44), referidas principalmente a los resultados mucho menos satisfactorios en mujeres (sólo 17% de reducción relativa de riesgo), y a la ausencia de conclusiones sobre si el grado de estenosis influye en la reducción de riesgo, extremo considerado probado en algunas publicaciones previas al diseño de ACAS (45).
En sentido contrario, Brott y cols. (46) estudiaron la existencia de infartos cerebrales silentes entre 1132 pacientes incluidos en ACAS, hallando que el 11% de ellos presentaban un infarto, el 3% mostraba dos, y el 1% tres o más. No se pudo demostrar relación entre la severidad de la estenosis y la existencia de tales infartos silentes, cuyo significado está por determinar.
Recomendación 5: La endarterectomía carotídea debe practicarse en pacientes asintomáticos con estenosis igual o mayor del 75%, sin factores asociados de riesgo y con esperanza de vida de al menos cinco años, independientemente del estado de la carótida contralateral, siempre que los resultados del grupo quirúrgico presenten cifras aceptables de morbimortalidad.
2.2. La lesión ulcerada asintomática
Desde el clásico estudio de W. Moore (47), en 1978, no parecen existir dudas sobre el significado de las ulceraciones carotídeas en el desarrollo de ictus embólico.
En dicho estudio se clasificaron las úlceras en virtud de su superficie en mm2, medidas en proyección angiográfica lateral no magnificada.
Las úceras de tipo «A» son aquellas menores a 10 mm2. Las de tipo «B» se sitúan entre 10 y 40 mm2, y las de tipo «C» mayores de 40 mm2.
El riesgo anual de ictus se evaluó, retrospectivamente, como despreciable para las úlceras de tipo A, del 4,5% para las de tipo B, y mayor del 7,5% para las de tipo C.
Las conclusiones del trabajo recomendaban cirugía para las úlceras tipo C, así como para las de tipo B en aquellos grupos quirúrgicos con bajas tasas de morbimortalidad, descartando la indicación quirúrgica en las de tipo A.
Sorprendentemente, estas afirmaciones no se han soportado con posteriores ensayos randomizados, aunque distintos estudios retrospecivos apoyan tales tesis. En este sentido, Eliasziw y cols (48) muestran la significación de las úlceras en el aumento de riesgo de ictus en pacientes portadores de estenosis severas, aunque no se determina con claridad en pacientes con estenosis leves y moderadas.
Algunas aportaciones bibliográficas recientes han hecho constar la posibilidad de existencia de úlceras significativas no detectadas en angiografía (49), exaltando la enorme importancia de los estudios duplex en la indicación de cirugía para estos pacientes.
Recomendación 6: En casos seleccionados, las placas con ulceraciones irregulares y de gran tamaño pueden ser indicación quirúrgica en grupos con cifras de morbimortalidad aceptables.
En base al análisis de estos estudios, el Comité Ad Hoc de la American Heart Association (50, 51) estableció una serie de indicaciones de cirugía que, como parece lógico, limita las mismas en función de los resultados de la EAC en distintos grupos quirúrgicos.
Así, sólo se considera como indicación «estrictamente probada» la cirugía de la carótida asintomática con estenosis mayor del 75%, independientemente del estado de la carótida contralateral, en grupos con riesgo quirúrgico menor del 3%.
Se definen también grupos de indicaciones «acep-tables», aunque no «probadas», «inciertas» y «probadamente inadecuadas», quizás por la presencia en dicho comité de especialistas médicos, en ocasiones extremadamente cautos en la indicación de EAC. Probablemente, muchos grupos quirúrgicos, incluso en nuestro país, realizan a diario EACs en pacientes con indicaciones «aceptables» e incluso «inciertas» (como, por ejemplo, la cirugía de la úlcera de tipo C en grupos con riesgo menor del 3%).
Recomendación 7: Los pacientes portadores de enfermedad carotídea bilateral, y aquellos que van a ser sometidos a bypass aortocoronario, ven reforzadas todas las recomendaciones de cirugía sobre carótida asintomática.
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